De la hipertensión al alzheímer: una nueva vía de tratamiento

Los inhibidores de la enzima convertidora angiotensina (ECA) son uno de los tratamientos habituales para la presión arterial elevada. Dichos fármacos dilatan los vasos sanguíneos al incidir en la actividad de la proteína ECA , que se encuentra en los tejidos de todo organismo. Ahora un equipo de investigadores del Hospital Cedars-Sinai, en EE.UU., sugiere que dicha proteína puede ser una nueva vía de prevenir la enfermedad de alzhéimer.

Los investigadores han visto que el hecho de que la enzima tenga una actividad elevada puede ser algo bueno; claro está, siempre en un contexto adecuado de lugar y tiempo. El trabajo demuestra que la manipulación genética de ciertas células sanguíneas inmunitarias con el objetivo producir una cantidad excesiva de la enzima lograba «romper» las proteínas defectuosas del cerebro que se relacionan con la enfermedad de Alzheimer y, finalmente, consiguió prevenir el deterioro cognitivo en un modelo de ratones de laboratorio de la enfermedad.

El estudio, que será publicado en «Journal of Clinical Investigation», demuestra por primera vez que la ECA, conocida por sus efectos fuera del sistema nervioso central, puede, de hecho, inducir una respuesta inmune protectora en el cerebro y afectar al desarrollo cognitivo. El trabajo identifica un nuevo papel de la enzima ACE en el «aclaramiento» eliminación de la proteína de beta-amiloide (ligada al alzhéimer) en los vasos sanguíneos del cerebro .

«Nuestro estudio muestra el valor que tiene una estrategia combinada que ofrece esta enzima al atacar y destruir la proteína beta-amiloide en el cerebro y aumentar la capacidad del sistema inmunológico para eliminarla y resistir otros procesos que dañan el cerebro, como la inflamación no controlada», explica Maya Koronyo-Hamaoui.
Cualquier estrategia que reduzca la cantidad de proteína beta-amiloide en el cerebro es muy probable que sirva para prevenir la progresión del alzhéimer
Se sabe que la acumulación de la proteína beta-amiloide en el cerebro está asociada con la enfermedad de Alzheimer. Los niveles de dicha proteína y los depósitos de placa se acumulan lentamente en el cerebro, dañando y destruyendo las células cerebrales y creando un proceso inflamatorio que se cree que puede contribuir a la disminución gradual, pero inexorable, de la función cognitiva.

Sin embargo, hasta ahora no se ha podido determinar si dichos depósitos son el resultado de una sobreproducción de la proteína beta-amiloide o de la incapacidad de los mecanismos, como el sistema inmunológico, para limpiar el cerebro. En cualquiera de los dos casos, cualquier estrategia que reduzca la cantidad de proteína beta-amiloide en el cerebro es muy probable que sirva para prevenir la progresión de la enfermedad.

En este estudio, los ratones modificados genéticamente para que imitaran las placas y los síntomas del alzhéimer también fueron manipulados con ingeniería genética para que sobreexpresaran la enzima en las células inmunes en la sangre. Y la consecuencia fue que en la descendencia de los animales se había reducido en gran medida los niveles de proteína beta-amiloide y la inflamación, y su rendimiento en las pruebas de aprendizaje y memoria fue similar al de los ratones sanos .

Así, la investigación demuestra que ECA puede tener efectos perjudiciales o beneficiosos, dependiendo de cómo y dónde se encuentre activa. Contribuye a la producción de angiotensina II, una hormona que a menudo hace que los vasos sanguíneos se estrechen y la presión arterial se eleve, por lo que su inhibición relaja los vasos y reduce la presión, pero en el cerebro, los altos niveles de ECA produjeron de forma rápida y eficiente una respuesta del sistema inmune contra la proteína beta-amiloide.

Prevención cognitiva

«Nos quedamos totalmente asombrados por la falta de patología asociada con el alzhéimer en los ratones a los 7 meses y posteriormente a los 13 meses de seguimiento. Al principio, pensábamos que teníamos un error de genotipificación en la identificación de estos ratones como portadores de las mutaciones agresivas de Alzheimer familiar», relata uno de los autores, Koronyo-Hamaoui, del Instituto de Neurocirugía Maxine Dunitz. «Pero verificamos sus genotipos y realizamos los experimentos una y otra vez y llegamos a las mismas conclusiones. Aun más importante, esta estrategia provocó una prevención casi completa de la disminución cognitiva en este modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Posteriormente, con inhibidores de ECA, fuimos capaces de confirmar que la interrupción de la progresión de la enfermedad fue dependiente de la función de ECA y las reacciones químicas que produjo, lo que nos proporcionó grandes ideas del mecanismo por el que estos beneficios se obtuvieron en estos ratones».

La microglia son células inmunes en el cerebro responsables de proteger el órgano de cuerpos extraños y limpiando las células que mueren pero se vuelven ineficaces en el control de las proteínas tóxicas beta-amiloides en la enfermedad de Alzheimer. Células inmunes similares en la sangre han demostrado ser más capaces y estudios anteriores encontraron que cuando las células inmunitarias de transmisión sanguínea llamadas monocitos fueron «reclutadas» en el cerebro, las células se alojaron fácilmente en las placas y ayudaron a limpiarlas.

Estudios anteriores demostraron que la sobreexpresión de la ECA podría elevar la respuesta inmune contra los tumores y las infecciones bacterianas, pero esta investigación da un paso más y amplía los resultados para la enfermedad de Alzheimer.

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